Bối cảnh
Sau khi thất bại ở Đà Nẵng, quân Pháp chuyển vào đánh Gia Định và chiếm thành Gia Định đầu năm 1859. Quân triều đình dựng đại đồn Chí Hòa để bao vây nhưng chủ yếu phòng thủ. Tháng 2/1861, Pháp tăng viện và tấn công dữ dội, đại đồn Chí Hòa thất thủ. Từ đó, Pháp lần lượt đánh chiếm Định Tường (Mỹ Tho), Biên Hòa và Vĩnh Long.
Trong khi đó, triều đình Tự Đức gặp nhiều khó khăn: ngân khố cạn kiệt, ngoài Bắc có các cuộc nổi dậy, nội bộ quan lại chia rẽ giữa phe chủ chiến và phe chủ hòa. Trước sức ép quân sự, triều đình quyết định nghị hòa với Pháp.
Nội dung hiệp ước
Ngày 5/6/1862, tại Sài Gòn, đại diện triều Nguyễn là Phan Thanh Giản và Lâm Duy Hiệp ký hiệp ước với đại diện Pháp là Thiếu tướng Bonard cùng đại diện Tây Ban Nha. Năm đó là năm Nhâm Tuất nên văn kiện được gọi là Hiệp ước (hay Hòa ước) Nhâm Tuất.
Theo hiệp ước, triều đình nhượng hẳn cho Pháp ba tỉnh miền Đông Nam Kỳ là Gia Định, Định Tường, Biên Hòa cùng đảo Côn Lôn; mở ba cửa biển Đà Nẵng, Ba Lạt và Quảng Yên cho thương nhân Pháp, Tây Ban Nha vào buôn bán; cho phép giáo sĩ tự do truyền đạo; và bồi thường chiến phí lớn, trả dần trong nhiều năm. Pháp hứa trả lại thành Vĩnh Long khi triều đình chấm dứt các hoạt động chống Pháp ở ba tỉnh đã nhượng.
Nhân dân Nam Kỳ tiếp tục kháng chiến
Hiệp ước buộc triều đình ra lệnh bãi binh, nhưng nhiều thủ lĩnh không tuân theo. Tiêu biểu là Trương Định: được nghĩa quân và nhân dân tôn làm “Bình Tây Đại nguyên soái”, ông lấy Gò Công làm căn cứ, đánh Pháp đến khi hy sinh năm 1864. Nguyễn Trung Trực nổi tiếng với trận đốt tàu chiến Pháp trên sông Nhật Tảo (cuối năm 1861) và sau này đánh chiếm đồn Kiên Giang (1868).
Hiệp ước Nhâm Tuất là hiệp ước bất bình đẳng đầu tiên triều Nguyễn ký với Pháp, đánh dấu việc chính thức mất một phần lãnh thổ. Chỉ vài năm sau, năm 1867, Pháp chiếm nốt ba tỉnh miền Tây Nam Kỳ là Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên. Việc đánh giá trách nhiệm của triều đình và của các quan đại thần tham gia ký kết đến nay vẫn là chủ đề được bàn luận.